По-нисък процент на смъртност при карциномно болни пациентки, след прием на алкилглицероли, Д-р Астрид Брохулт

ПО-НИСЪК ПРОЦЕНТ НА СМЪРТНОСТ ПРИ КАРЦИНОМНО БОЛНИ ПАЦИЕНТКИ, СЛЕД ПРИЕМ НА АЛКИЛГЛИЦЕРОЛИ

 

Астрид Брохулт, Йохан Брохулт, Свен Брохулт и Ингемар Йоелсон

 

от Клиника по лъчетерапия към Каролинската болница, Стокхолм 60, Департамент по медицина IV, Южна многопрофилна болница, Стокхолм 38, Кралската академия по инженерни науки, Стокхолм и Департамент по АГ към Университета в Умеа, Швеция

 

Резюме: При пациентки, страдащи от карцином на маточната шийка, се наблюдава регресия на туморния растеж тогава, когато преди лъчетерапията се приемат алкилглицероли. Тази регресия е много по-силно изразена при пациентки на възраст под 60 години, отколкото при тези на възраст над 60 години. Регресията се проявява с промяна в съотношението между честотата на поява на ракови заболявания, в ранни и напреднали стадии.

 

Ключови думи: алкилглицероли, масло от черен дроб на акула

 

Алкилглицеролите се намират в малки количества в много природни продукти. Сравнително богати на алкилглицероли са хемопоетичните органи на бозайниците, особено костният мозък. Откриват се също така в сравнително висока концентрация в кърмата. В най-голямо количество в природата се намират в маслото от черен дроб на определени видове акули. Общата формула на алкилглицеролите е CH₂OH.CHOH.CH₂O.R, където R e дълговерижен алифатен радикал.

Доказан е интересът на медицината към алкилглицеролите (1-9). До известна степен те предотвратяват развитието на левкопения и тромбоцитопения. Приемът на алкилглицероли преди, по време и след лъчетерапия при пациентки с карцином на маточната шийка, води до по-висока преживяемост спрямо самостоятелното приложение на лъчелечение (1, 2, 3). Освен това алкилглицеролите подпомагат растежа на Lactobacillus lactis (2), производството на антитела (5) и до голяма степен понижават (с 50%) честотата на уврежданията след лъчетерапия (6, 8, 14).

По-рано бе публикувано проучване за регресията на туморния растеж, след прием на алкилглицероли преди прилагането на лъчетерапия при пациентки, страдащи от карцином на маточната шийка (9). Целта на настоящото изследване е да се проучи влиянието на възрастта върху тази регресия.

 

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

 

Клиничните опити в това изпитване са проведени, като са използвани препарати с алкилглицероли от масло от черен дроб на гренландска акула. Препаратът, произведен от AB Astra с работно наименование AT 18, представлява концентрат със съдържание на свободни алкилглицероли 85%. В таблица I е посочено съдържанието на различни алкилглицероли в различни източници.

Алкилглицеролите са прилагани перорално във вид на капсули, 3 х 2 капсули/дневно, като всяка капсула съдържа 0,1 g алкилглицероли. Следователно общата дневна доза е била 0,6 g.

Практическата процедура е както следва. Непосредствено след получаване на направлението, на пациентките е назначавана дата за започване на лъчетерапия и едновременно с това е предоставяна опаковка, съдържаща алкилглицеролите и информация относно дозировката. В началото на лъчетерапията, в картона на пациентките са отбелязвани периодът на лечението и график за приложението на продукта.

 

Таблица I. Процентно съдържание (тегло) на алкилглицеролите от различни източници.

Алкилглицероли	човешки костен мозък	кърма	масло от черен дроб: гренландска акула
14:0			2,0
15а			0,7
16:0	29,4	23,9	9,1
16:1		незначително количество	10,8б
17	7,6	3,6	3,6
18:0	24,6	22,8	2,8
18:1	16,7	33,8	59,4б
18:2		1,4	1,6
18:3
19	6,1	2,4	1,5
20:0	2,9	1,6
20:1	3,2	2,3	6,2
22:0	0,7	0,7
22:1	5,1	3,4	2,2
24		2,1

Анализите съответстват на Hallgren & Larsson (2, 3). Броят на въглеродните атоми в първата колонка се отнася за дълговерижния компонент на молекулата. Числото след двоеточието показва броя на двойните връзки.

^асъдържат се разклонени и нормални вериги C₁₅, C₁₇ и C₁₉.

^бмаслото от черен дроб на гренландска акула съдържа 3-4% метокси-заместени алкилглицероли (12, 13)

 

Впоследствие е прегледана цялата поредица от случаи с инвазивен карцином на маточната шийка, лекувани в Отделението по гинекология към Клиниката по лъчетрапия, Стокхолм, за периода 1958-75 г. В нея се включват пациентки с всички стадии (таблица II) на заболяването, които са разпределени в следните групи:

 

Таблица II. Дефиниция на клиничните стадии.

Е: ранни стадии
Стадий I	Карциномът се ограничава строго в рамките на шийката
Стадий I A	Случаи на ранна стромална инвазия
Стадий I B	Всички останали случаи на стадий I
Стадий II A	Карциномът се разпространява извън шийката, но не и по тазовата стена. Карциномът засяга влагалището без долната му една трета. Без засягане на параметриите
А: напреднали стадии
Стадий II B	Карциномът се разпространява извън шийката, но не и по тазовата стена. Карциномът засяга влагалището без долната му една трета. Засягане на параметриите
Стадий III	Карциномът се разпространява по тазовата стена. При ректален преглед между тумора и тазовата стена не се открива пространство, което да не е засегнато от карцинома. Туморът засяга долната една трета на влагалището
Стадий IV	Карциномът се разпространява извън границите на истинския таз или засяга лигавицата на пикочния мехур или правото черво

Дефиниции според Международната федерация по акушерство и гинекология (FIGO)

 

Група I

 

Пациентки, които са се придържали към схемата за профилактичен прием на алкилглицероли, т.е. които са приемали алкилглицероли за период от 7 дни преди лъчетерапията, по време на лъчетерапията и за период от 1-3 месеца след приключване на терапията.

 

Период 1. От 1 септември 1964 г. до 15 февруари 1966 г. мнозинството от пациентките (458) са приемали алкилглицероли профилактично.

 

Период 2. Проведено е двойно-сляпо проучване, в което участват 137 пациентки, 1970-1973 г. Това е втората група с осъществена профилактика.

 

Период 3. За периода 1973-75 г. алкилглицероли са давани „профилактично“ на всяка втора пациентка (245). Случаите са подбрани на случаен принцип.

 

Група II

 

Група II се състои от всички пациентки, на които лъчетерапията е прилагана без профилактичен прием на алкилглицероли, т.е. всички пациентки, които не са приемали алкилглицероли преди лъчетерапията.

 

 

РЕЗУЛТАТИ

 

Разпределение на стадиите

 

Разпределението спрямо клиничните стадии на всички пациентки в периода 1958-75 г. е предоставено в таблица III. Пациентките, означени с буквата „С“ (C = пациентки-контроли) не са приемали профилактично алкилглицероли, докато означените с буквата „P“ пациентки са били подложени на подобно профилактично лечение. Понижението на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий след профилактичното лечение е статистически значимо (p<0,001). Резултатите от тази разработка са обсъдени в по-рано публикувана статия (9).

 

Зависимост от възрастта

 

Спорен е въпросът дали промяната в стадия след приема на алкилглицероли, би могла да се дължи на неравномерно разпределение на възрастта на пациентките, с течение на времето. Ето защо решихме, че е желателно да отчетем влиянието на възрастта върху разпределението на стадиите. Резултатите са посочени в таблица IV, където пациентките са разделени в четири възрастови групи (>60, 51-60, 41-50, ≤40 години). Изменението на разпределението на стадиите с възрастта е видимо, както за контролните групи (C), така и за групите с осъществена профилактика (P). При пациентките от контролната група на възраст над 60 години, делът на пациентките с карциноми в ранен стадий (E) e 43%, като при пациентките от възрастовата група под 40 години той нараства до 79%.

 

Таблица III. Разпределение спрямо клиничните стадии (1958-75 г.)

	I A	I B	II A	II B	III	IV	I-IV	E	A	E/A
C
n	374	1044	1215	888	609	274	4404	2633	1771	1,49
%	8,5	23,7	27,6	20,2	13,8	6,2		59,8	40,2
P
n	77	282	245	125	82	30	841	604	237	2,55
%	9,2	33,5	29,1	14,8	9,8	3,6		71,8	28,2

С: пациентки-контроли (лъчетерапия); Р: профилактичен прием на алкилглицероли; Е: ранни стадии Е = I A + I B + II A; А: напреднали стадии А = II B + III + IV

 

В четирите групи с осъществена профилактика се наблюдава понижение на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий (A), което се дължи на приема на алкилглицероли преди лъчетерапията. По тази причина изменението в разпределението на стадиите с възрастта, е по-голямо в групите с осъществена профилактика, отколкото в контролните групи.

 

Таблица IV: Разпределение спрямо клиничните стадии (1958-75 г.); връзка с възрастта.

Възраст	≤40		41-50		51-60		>60
Група	C	P		C	P		C	P		C	P
I A
n	103	19		171	31		58	20		42	7
%	11,1	12,7		12,2	11,6		5,2	9,2		4,4	3,4
I B
n	354	75		376	110		209	67		105	30
%	38,0	50,0		26,9	41,0		18,8	30,9		11,0	14,6
II A
n	283	38		366	75		304	73		262	59
%	30,4	25,3		26,1	28,0		27,3	33,6		27,4	28,6
II B
n	99	12		271	29		286	33		232	51
%	10,6	8,0		19,4	10,8		25,7	15,2		24,2	24,8
III
n	65	4		155	17		171	21		218	40
%	7,0	2,7		11,1	6,3		15,4	9,7		22,8	19,4
IV
n	28	2		61	6		86	3		99	19
%	3,0	1,3		4,4	2,2		7,7	1,4		10,3	9,2
I-IV
n	932	150		1400	268		1114	217		958	206
E
n	740	132		913	216		571	160		409	96
%	79,4	88,0		65,2	80,6		51,3	73,7		42,7	46,6
A
n	192	18		486	52		543	57		549	110
%	20,6	12,0		34,8	19,4		48,7	26,3		57,3	53,4
СъотношениеE/A	3,85	7,33		1,87	4,15		1,05	2,81		0,75	0,87

С: пациентки-контроли (лъчетерапия); Р: профилактичен прием на алкилглицероли; Е: ранни стадии Е = I A + I B + II A; А: напреднали стадии А = II B + III + IV

 

Разпределение на стадиите и смъртност

 

Понижението на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий, е свързано с известно влияние върху смъртността след лъчетерапията. В таблица V са посочени данни за пациентките от четирите групи, починали в рамките на 5 години. В таблица VI сме предоставили обзор на данните за пациентките, с карциноми в ранен и напреднал стадий за сравнение на резултатите. При условие, че понижението на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий и съответното увеличение на броя на пациентките с карциноми в ранен стадий е действително, трябва да установим по-нисък процент на починали пациентки (D_A) по отношение на карциномите в напреднал стадий в групите „Р“ с профилактичен прием на алкилглицероли, от този в контролните групи (C), както и по-висок процент на починали пациентки (D_E), по отношение на карциномите в ранен стадий. Ситуацията е точно такава! Общото понижение на броя на починалите пациентки (D_T) се дължи главно на по-малкия брой на пациентките с карциноми в напреднал стадий, тъй като процентът на смъртност е по-висок при напредналите стадии, отколкото при ранните стадии. Всичките ни резултати подчертано сочат, че промяната в стадиите е действителна, като според нас е получено убедително доказателство за това, че след приема на алкилглицероли започва регресия на туморния растеж. От таблици V и VI и фиг. 1 и 2 следва, че смъртността сред пациентките с карциноми в напреднал стадий е значително по-ниска във възрастовата група под 60 години, отколкото в тази над 60 години. Същото важи за групите с осъществена профилактика и за контролните групи. Тъкмо обратното – при карциномите в ранен стадий процентът на смъртност остава постоянен във всички възрастови групи, в групите с осъществена профилактика и в контролните групи.

 

Таблица V. Починали пациентки при различните клинични стадии (1958-75 г.); връзка с възрастта.

Възраст	≤40		41-50		51-60		>60
Група	C	P		C	P		C	P		C	P
I A/D
n	–	–		6	–		1	1		6	–
%	–	–		0,4	–		0,1	0,5		0,6	–
I B/D
n	44	10		55	13		40	8		29	5
%	4,7	6,7		3,9	4,9		3,6	3,7		3,0	2,4
II A/D
n	93	13		94	21		99	20		91	25
%	10,0	8,7		6,7	7,8		8,9	9,2		9,5	12,1
II B/D
n	60	6		127	15		148	15		137	25
%	6,4	4,0		9,1	5,6		13,3	6,9		14,3	12,1
III/D
n	51	1		120	16		122	13		167	28
%	5,5	0,7		8,6	6,0		11,0	6,0		17,4	13,6
IV/D
n	25	2		58	5		77	3		94	16
%	2,7	1,3		4,1	1,9		6,9	1,4		9,8	7,8
I-IV
n	932	150		1400	268		1114	217		958	206
E/D
n	137	23		155	34		140	29		126	30
%	14,7	15,3		11,1	12,7		12,6	13,4		13,2	14,6
A/D
n	136	9		305	36		347	31		398	69
%	14,6	6,0		21,8	13,4		31,2	14,3		41,5	33,5

D: починали в рамките на 5 години; N: общ брой на пациентките в групата; P: профилактичен прием на алкилглицероли; Е: ранни стадии Е = I A + I B + II A; А: напреднали стадии А = II B + III + IV

 

 

Таблица VI. Стадии и смъртност; връзка с възрастта.

Група	Бр. на пациентките	A			DT			DE			DA		Възраст
		n	%		n	%		n	%		n	%
C	958	549	57,3		524	54,7		126	13,2		398	41,5	>60
P	206	110	53,4		99	48,1		30	14,6		69	33,5
C-P			3,9			6,6			-1,4			8,0
C	1114	543	48,7		487	43,7		140	12,6		347	31,2	51-60
P	217	57	26,3		60	27,6		29	13,4		31	14,3
C-P			22,4			16,1			-0,8			16,9
C	1400	486	34,8		460	32,9		155	11,1		305	21,8	41-50
P	268	52	19,4		70	26,1		34	12,7		36	13,4
C-P			15,4			6,8			-1,6			8,4
C	932	192	20,6		273	29,3		137	14,7		136	14,6	≤40
P	150	18	12,0		32	21,3		23	15,3		9	6,0
C-P			8,6			8,0			-0,6			8,6
C	4404	1770	40,2		1774	39,6		558	12,7		1186	26,9	Всички възрасти
P	841	237	28,2		261	31,0		116	13,8		145	17,2
C-P			12,0			8,6			-1,1			9,7

 

 

Фиг. 1. Процент на смъртност при пациентките с карциноми в напреднал стадий; връзка с възрастта.

 

 

 

 

 

 

 

Фиг. 2. Процент на смъртност при пациентките с карцином в стадий IV, връзка с възрастта.

 

 

 

 

 

За проучване на регресията на различните карциноми в напреднал стадий (II B, III и IV) е желателно да се направи съпоставка между една група, в която се включват всички пациентки на възраст под 60 години и групата на пациентките на възраст над 60 години. Резултатите са посочени в таблица VII, където R е относителното понижение на броя на починалите пациентки в сравнение с контролните групи. При пациентките на възраст под 60 години понижението е с почти 50% при отчитане на всички напреднали стадии и с 65% при самостоятелното разглеждане на стадий IV.

 

 

Таблица VII. Сравнение между пациентките на възраст >60 години и тези на възраст <60 години.

Възрастова група	<60						>60
	C	P	C-P	R			C	P	C-P	R
Бр. на пациентките	3446	635					958	206
DT
n	1220	162					524	99
%	35,4	25,5	9,9				54,7	48,1	6,6
DE
n	423	86					126	30
%	12,5	13,5	-1,0				13,2	14,6	-1,4
DA
n	788	76					398	69
%	22,9	12,0	10,9	48			41,5	33,5	8,0	19
DIIB
n	335	36					137	25
%	9,7	5,7	4,0	41			14,3	12,1	2,2	15
DIII
n	293	30					167	28
%	8,5	4,7	3,8	45			17,4	13,6	3,8	22
DIV
n	160	10					94	16
%	4,6	1,6	3,0	65			9,8	7,8	2,0	20

R: относително понижение в проценти на броя на починалите пациентки в сравнение с контролните групи: (R = (D_cD_p)/D_c x 100)

 

Различни ефекти на приема на алкилглицероли

 

1. 1. Прием по време на лъчетерапия

До известна степен алкилглицеролите предотвратяват появата на левкопения и тромбоцитопения (2) в резултат на облъчването. Когато по време на лъчетерапията са приемани алкилглицероли (8), честотата на радиационните увреждания е намаляла значително.

1. 2. Прием преди започване на лъчетерапия

Понижение на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий е наблюдавано при прием на алкилглицероли преди лъчетерапията, което е последвано от понижение на процента на смъртност (таблица V). Подобен ефект е очакван!

 

Пациентките, приемали алкилглицероли преди облъчването, са приемали алкилглицероли също така в периода на лъчетерапията (2-3 месеца). Дали този сравнително дълъг период на прием на алкилглицероли е повлиял на смъртността или понижението в процента на смъртност се дължи единствено на промяната в стадиите, която се появява преди началото на лъчетерапията?

С цел изясняване на този въпрос общата смъртност (D_T) e проучена като функция на разпределението на карциномите в ранен (Е) и напреднал (А) стадий. Следва да отбележим, че в изследването се разглеждат единствено възможните ефекти на алкилглицеролите, в периода на лъчетерапия след определяне на разпределението на стадиите.

В таблица VIII общият брой на починалите пациентки (D_T) и Е е събран от таблици IV, V и VI за контролните групи (С) и за групите с осъществена профилактика (Р), които са приемали алкилглицероли преди и по време на лъчетерапията. За представяне на изменението на D_T спрямо разпределението на стадиите, като променлива може да се използва Е или А (Е + A = 100 във всички случаи).

 

Таблица VIII. Общ брой на починалите пациентки (D_T) и процент на пациентките с карциноми в ранен стадий (Е).

Възраст		C			P
		DT%	E%		DT%	E%
>60		54,7	42,7		48,1	46,6
51-60		43,7	51,3		27,6	73,7
41-50		32,9	65,2		26,1	80,6
≤40		29,3	79,4		21,3	88,0
всички възрасти		12,7	100		13,8	100

 

 

Изменението на D_T спрямо Е е показано на фиг. 3 за контролните групи (С) и за групите с осъществена профилактика (Р), които са приемали алкилглицероли преди и по време на лъчетерапията. D_T, като функция на Е, е еднакъв в контролните групи и групите с осъществена профилактика. В групата, приемала алкилглицероли, не е наблюдавано допълнително понижение на смъртността (D_T) в сравнение с контролната група. Единствено спадането на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий, като резултат от приема на алкилглицероли преди лъчетерапията, оказва въздействие върху смъртността.

 

Фиг. 3. Общ брой на починалите пациентки (D_T), като функция на броя на пациентките с карциноми в ранен стадий (Е)

 

ОБСЪЖДАНЕ

 

Природни вещества

 

Струва си да отбележим, че по-нисък процент на смъртност се отчита след прием на природни вещества, алкилглицероли, които се намират в човешкото тяло. Доколкото ни е известно, подобен резултат се докладва за първи път. Както отбелязахме по-рано, алкилглицероли се откриват главно в костния мозък и кърмата.

От таблица VI следва, че понижението на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий се последва от спад в броя на починалите след лъчетерапията пациентки. Броят на пациентките с метастази и комплексни увреждания (7, 8) вследствие на лечението също намалява след прием на алкилглицероли – подобен резултат се очаква, тъй като те се появяват по-често при карциноми в напреднал стадий, отколкото при карциноми в ранен стадий.

 

Защо има туморна регресия на карциноми в напреднал стадий?

 

Понижение на процента на смъртност се наблюдава единствено при пациентките с карциноми в напреднал стадий. Би било изключително интересно да намерим обяснение (или поне някаква хипотеза). Ако допуснем, че алкилглицеролите взаимодействат с някакво вещество в туморната клетка (или мембрана) и, че това взаимодействие води до разрушаване на туморните клетки, ефектът следва да се наблюдава най-напред при карциноми в напреднал стадий, при които карциномът се е разпространил извън границите на шийката.

 

Инхибиране на туморната регресия чрез облъчване

 

В случай, че алкилглицеролите се приемат само в периода на лъчетерапия, няма да се наблюдава понижение на броя на починалите пациентки, броя на пациентките с метастази и с комплексни увреждания така, както в случаите, в които алкилглицероли са прилагани преди лечението (7, 8). До известна степен облъчването разрушава клетката (или клетъчната мембрана). Ето защо едно обяснение за липсата на ефект може да бъде липсата на взаимодействие с алкилглицеролите.

 

Алкилглицеролите в бъдещето?

 

Първите положителни ефекти на алкилглицеролите са оповестени преди приблизително 30 години (за справка вж. 2). По-нисък процент на смъртност след прием на алкилглицероли е докладван в сп. „Нейчър“ през 1962 г. (1), а през 60-те и 70-те години на XX век са проведени редица експерименти с положителни резултати (3, 8, 9). Връзката на възрастта с понижението на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий, допълнително потвърждава значението на тези нетоксични вещества, което обяснява защо за в бъдеще те трябва да намерят по-широко приложение в лечението на раковите заболявания.

 

ОБОБЩЕНИЕ

 

1. 1. Изменението в разпределението на стадиите с възрастта е видимо, както в контролните групи, така и в групите с осъществена профилактика. Броят на пациентките с карциноми в ранен стадий (Е) нараства особено във възрастовите групи под 60 години.
2. 2. Понижение на броя на пациентките с карциноми в напреднал стадий (А), след прием на алкилглицероли се наблюдава при всички възрастови групи, особено в тези под 60 години.
3. 3. Понижението на процента на смъртност се дължи главно на намаляването на броя на пациентките, с карциноми в напреднал стадий.
4. 4. Смъртността при пациентките с карциноми в напреднал стадий е значително по-ниска сред пациентките на възраст под 60 години. Това важи за групите с осъществена профилактика и за контролните групи, докато смъртността при карциномите в ранен стадий се запазва постоянна във всички възрастови групи – в групите с осъществена профилактика и в контролните групи.

 

 

БЛАГОДАРНОСТ

 

Тази разработка е осъществена с финансовата помощ на фондация „Кнут и Алис Уоленберг“, фондация „Свен и Дагмар Сален“ и фондация „О.Е. и Едла Йохансон“.

 

СПРАВОЧНА ЛИТЕРАТУРА

 

1. 1. Brohult A. Alkoglycerols in irradiation treatment. Nature 1962; 193:4822.
2. 2. Brohult A. Alkoxyglycerols and their use in radiation treatment. Acta Radiol 1963; suppl 223.
3. 3. Brohult A, Brohult J, Brohult S. Biochemical effects of alkoxyglycerols and their use in cancer therapy. Acta Chem Scand 1970; 24:730.
4. 4. Brohult A, Brohult J, Brohult S. Effect of alkoxyglycerols on the serum ornithine carbamoyltransferase in connection with radiation treatment. Experientia 1972; 28:954.
5. 5. Brohult A, Brohult J, Brohult S. Effect of irradiation and alkoxyglycerol treatment on the formation of antibodies after Salmonella vaccination. Experientia 1972; 28:954.
6. 6. Brohult A, Brohult J, Brohult S. Effect of alkoxyglycerols on the frequency of injuries following radiation therapy. Experientia 1973; 29:81.
7. 7. Brohult A, Brohult J, Brohult S. Alkoxyglycerols in cancer therapy. (To be published)
8. 8. Brohult A, Brohult J, Brohult S, Joelsson I. Effect of alkoxyglycerols on the frequency of injuries following radiation therapy for carcinoma of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 4:441.
9. 9. Brohult A, Brohult J, Brohult S. Regression of tumour growth after administration of alkoglycerols. Acta Obstet Gynecol Scand 1978; 57:79.
10. 10. Hallgren B, Larsson S. The glycerol ethers in the liver oils of elasmobranch fish. J Lipid Res 1962; 3:31.
11. 11. Hallgren B, Larsson S. The glycerol ethers in man and cow: J Lipid Res 1962; 3:39.
12. 12. Hallgren B, Stallberg G. Acta Chem Scand 1967; 21:1519.
13. 13. Hallgren B. Therapeutic Effects of Ether Lipids. New York: Academic Press, 1983.
14. 14. Joelsson I. Radiotherapy of carcinoma of the uterine cervix with special regard to external irradiation. Acta Radiol 1970; suppl 302.

 

Предадена за публикуване на 3 юли 1986 г.

Приета на 4 август 1986 г.

 

S, Brohult, Prof.

Gliavägen 97

S – 161 52 Bromma

Sweden